最新版生物标志物丨肿瘤常见分子标志物之EGFR
为什么有很多亚洲人不吸烟，却还是患上了肺癌？
在这些人中，多数是因为EGFR基因突变导致的肺癌。
为什么亚洲人EGFR基因会突变且频率那么高呢？
这可能和环境因素有关。其中最主要的因素就是二手烟。在亚洲国家，禁烟普遍做得不好，在很多公共场合就有人抽烟。所以许多中国女性虽然不抽烟，但是接触二手烟概率很高，就容易引发基因突变，导致肺癌。 除了二手烟之外，经常接触厨房的高温和油烟、重金属、放射性物质，都可能是EGFR基因突变的原因。
为什么EGFR基因突变之后会导致癌症发生呢？
EGFR基因能够制造表皮生长因子受体（EGFR），正常细胞都有这种受体。EGFR受体和其它的物质结合，形成一种讯号通路，促使细胞生长、增值。 然而，当EGFR发生突变，形成的受体不再需要其它的讯号，自己会不停地发出讯息，让细胞不受控制地拚命生长，于是导致正常细胞变成了癌细胞。
EGFR基因突变是NSCLC（非小细胞肺癌）的肿瘤驱动基因。特异性的EGFR敏感突变，比如19外显子缺失（19del）和21外显子L858R点突变，都可以预测对EGFR-TKIs的敏感性。
下图为表皮生长因子受体（EGFR）突变的示意图。图中描述了EGFR激酶域18-21外显子的常见突变情况。示意图之上的突变与EGFR TKIs的敏感性及耐药性相关。
注：a虽然大多数20外显子插入与EGFR TKIs敏感性降低有关，但EGFR A763_Y764insFQEA突变是个例外，在回顾性研究中发现其与EGFR TKI敏感性增加有关。
种族：亚洲人，38.8％；白种人，17.4％；黑种人，17.2％；
性别：女性，43.7％；男性，24.0％；
组织学：腺癌，38.0％；其他，11.7％；
吸烟史：不吸烟者，49.3％；吸烟者（过去或现在），21.5％。
注：不同参考文献，不同研究人群，不同研究数量得出来的EGFR发病率肯定会有所不同！（一般选择最新的研究成果，上述为最新2016年的研究结果）
下面，我们看下2014年《胸腔肿瘤学杂志》上刊登的一篇文章研究，得出的突变频率与上述的突变频率就会差别很大。EGFR基因突变的频率：
性别：女性，61.1%，男性，44%；
吸烟史：从不吸烟者，60.7%；偶尔吸烟者，51.6%；有吸烟史的人群，43.2%；
亚洲区：越南（64.2%）EGFR基因突变频率最高，印度（22.2%）是最低。
此研究发现在亚裔人群中，EGFR基因突变频率比先前报道的要高，即使是在有吸烟史的患者中。PIONEER试验的研究者们发现，来自亚洲七大区域的1450例患者中IIIB期或者IV期患者有51.4%存在EGFR基因突变（亚洲非小细胞肺腺癌患者），该结果提示应考虑对所有亚洲人群中IIIB期或者IV期肺腺癌患者实施EGFR基因突变检测。
再来看一篇2015年的综述报道：
东亚人群、欧美人群的肺腺癌患者（LADC，lung adenocarcinoma）基因突变谱系比对（东亚人EGFR突变明显高于欧美人，而KRAS突变明显低于欧美人）
看了这么多，怎么选？怎么用？就看你的市场宣传想怎么做啦！（产品经理好好想想怎么利用哦！）
*除外显子19缺失和21外显子L858R点突变外，无耐药性的EGFR点突变（G719X，S768I，L861Q）也应包含在afatinib的检测包内。
EGFR常见突变信息
一、阿法替尼（Afatinib）：
• 美国FDA批准阿法替尼作为一线治疗，用于携带EGFR基因19外显子缺失或21外显子（L858R）突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC），推荐使用FDA批准的伴随诊断试剂盒进行检测（详见“FDA批准的EGFR检测分析和平台”）[3]。
• 铂类药物为基础的化疗后疾病进展的转移性、鳞状非小细胞肺癌患者的治疗[4]。
二、厄洛替尼（Erlotinib）：
• 美国FDA批准厄洛替尼用于作为一线、维持、至少一次化疗进展后的二线或更多线治疗方案，用于EGFR基因第19外显子缺失或第21外显子突变（L858R）的转移性非小细胞肺癌，推荐使用FDA批准的伴随诊断试剂盒进行检测（详见“FDA批准的EGFR检测分析和平台”）[5]。
三、吉非替尼（Gefitinib）：
• 美国FDA批准吉非替尼作为一线方案治疗EGFR基因第19外显子缺失或第21外显子突变（L858R）的转移性非小细胞肺癌，推荐使用FDA批准的伴随诊断试剂盒进行检测（详见“FDA批准的EGFR检测分析和平台”）[6]。
四、奥希替尼（Osimertinib）：
• 美国FDA批准奥希替尼作为一线方案治疗EGFR基因第19外显子缺失或第21外显子突变（L858R）的转移性非小细胞肺癌，推荐使用FDA批准的伴随诊断试剂盒进行检测（详见“FDA批准的EGFR检测分析和平台”）[7]。
• 美国FDA批准奥希替尼用于EGFR-TKI治疗后进展的转移性表皮生长因子受体（EGFR）T790M突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）[8]。
五、达克替尼（Dacomitinib）现在（2018年4月初）获得FDA优先审核资格，作为不耐药性表皮生长因子受体（EGFR）突变的转移性非小细胞肺癌一线治疗[9]。
EGFR敏感及耐药信息
必须进行EGFR突变检测：所有依据诊断标准诊断为非鳞状细胞癌的晚期NSCLC患者。
建议诊断为晚期鳞状细胞癌的NSCLC患者及临床特征提示致癌因素可能性较高的患者：年轻、从不吸烟或轻度吸烟者；混合组织学；小的活检或细胞学标本都应该进行EGFR检测。
EGFR T790M突变检测是所有第一代或第二代EGFR TKI（阿法替尼，厄洛替尼或吉非替尼）治疗后疾病进展患者的标准检测治疗方案。
cobas EGFR Mutation及therascreen EGFR RGQ PCR kit是基于RT-PCR检测平台。cobas EGFR Mutation检测的样本类型为活检组织和血浆（液体活检），检测EGFR 18-21外显子中共42个位点，是一线厄洛替尼和一二线奥希替尼临床用药的伴随诊断产品；therascreen EGFR RGQ PCR kit检测的样本类型为FFPE样本，检测EGFR 19del和L858R，是吉非替尼和阿法替尼临床用药的伴随诊断产品。
Oncomine DX Target Test及FoundationOne CDx是基于NGS检测平台。Oncomine DX Target Test检测的样本类型为活检组织FFPE样本，检测包含EGFR在内的23个基因，是吉非替尼临床用药的伴随诊断产品；FoundationOne CDx检测的样本类型为肿瘤组织FFPE样本，检测包含EGFR在内的324个基因，是阿法替尼，厄洛替尼，吉非替尼及奥希替尼临床用药的伴随诊断产品。
• 实验室可以使用任何经过验证的具有充分性能特征的EGFR检测方法[10,11]。
• 组织准备：FFPE标本或新鲜，冷冻或酒精固定标本；避免酸性或重金属固定，（有腐蚀性的）媒染剂和脱钙固定样本。
• 检测结果应在收到样本后，10个工作日内提供。
• 对于新诊断的晚期NSCLC，检测方法应该能够检测到≥20%肿瘤细胞的样本中的突变。
• 在某些组织有限或分子检测不足的临床环境中，使用“液体活检”的cfDNA检测是可行的一种方法。
• cfDNA检测也可用于在EGFR-TKI上进展后T790M的检测，如果cfDNA检测结果为阴性，建议肿瘤组织活检再次进行T790M检测。
• 对于获得性EGFR TKI治疗耐药患者的检测，检测应该能够检测到≥5%肿瘤细胞样本中EGFR T790M突变。
• 不推荐使用IHC和FISH方法指导患者进行EGFR-TKI治疗。
1. Zhang Y-L, et al. Oncotarget. 2016;7:78985-78993.
2. Stewart EL, et al. Transl Lung Cancer Res. 2015;4:67-81.
3. Yang JC, et al. Lancet Oncol. 2015;16:141-51.
4. Miller VA, et al. Lancet Oncol. 2012;13:528-538.
5. Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012;13:239-246.
6. Douillard JY, et al. Br J Cancer. 2014;110:55-62.
7. Soria JC, et al. N Engl J Med. 2018;378:113-125.
8. Mok TS, et al. N Engl J Med. 2017;376:629-640.
9. Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2017;18:1454-1466.
10. Leighl NB, et al. J Clin Oncol. 2014;32:3673-3679.
11. Kalemkerian GP, et al. J Clin Oncol. 2018;36:911-919.
2018年06月27日，EGFR开启世界杯之旅
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